El-Serag, H. et al. Diagnosis and treatment of hepatocellulаr carcinoma. – Gastroenterology, 134, 2008, 1752-1763.
Цирозата е най-честият известен рисков фактор за хепатоцелуларен карцином, особено когато е свързана с хепатит С-и В- вирусна инфекция. В перинаталния период и ранното детство хепатит В представлява главен риск за развитието на малигнен процес и без цироза.
Пациентите с чернодробен рак имат един или повече различни клинични симптоми, вкл. болка в десния горен квадрант, загуба на тегло и отклонение в чернодробните ензими при наличие на цироза. По-редките прояви са развитие на тежка коремна патология вследствие руптура на раковите новообразувания с последващ кръвоизлив или екстрахепатални симптоми (хиперкалциемия, хипогликемия, тиреотоксикоза).
При половината от болните се открива анемия, въпреки че рядко се установява еритроцитоза поради извънбъбречния синтез на еритропоетин. Освен признаците на цироза (жълтеница, палмарен еритем, гинекомастия) и портална хипертония (асцит, варици) при 10-20% се долавя и чернодробен шум. Поради повишеното внимание към чернодробния рак, като част от активното наблюдение се диагностицират повече асимптомни болни, но въпреки това по-голямата част от тях търсят медицинска помощ при прояви на чернодробна декомпенсация или разпространение на тумора.
Скринирането за чернодробен рак се препоръчва при хора с повишен риск. Проучване в Китай при 19 000 пациенти, инфектирани с хепатит В показва, че при наблюдение с определяне на алфа-1-фетопротеина и ехография на интервали от 6 месеца преживяемостта се подобрява (намаление на смъртността с 37%).
Ефективността на ехографското изследване зависи от опита на лекаря, използваната технология, хабитуса, наличието на цироза и туморния размер. Някои проучвания посочват над 60% чувствителност и над 90% специфичност на този метод. По-добра е прогнозата по отношение на преживяемостта, когато става дума за малки тумори, открити рано. Серумният алфа-1-фетопротеин от 20 ng/ml, обикновено използван като горна граница на нормата, има ниска чувствителност (25-65%) и се смята за недостатъчен като самостоятелно средство за откриване на рак.
Пациенти с хронични чернодробни заболявания, особено тези с висока степен на хепатоцитна регенерация, могат да експресират повишени нива на алфа-1-фетопротеина в серума, без да е налице злокачествен процес. Проучванията показват, че болни с компенсирана цироза под постоянно наблюдение за чернодробен рак могат да разчитат на сравнително добро качество на живот. Съвременните указания са за използване на ехография през интервали от 6-12 месеца при скриниране за раково заболяване на пациенти с повишен риск, докато изследване само на алфа-1-фетопротеин не се препоръчва. За повишен риск се смятат случаите на цироза и инфекция с вирусен хепатит В.
При установяването на абнормен скринингов тест и съмнение за хепатоцелуларен карцином е необходима образна диагностика за определяне на стадия на туморното развитие. Най-достоверни данни се получават при изследване с трифазен компютърен томограф и трифазен динамичен контрастноподсилен магнитен резонанс, докато чернодробната ангиография вече не се използва. Основният белег при двете изследвания е увеличеният артериален кръвоток.
Раковото новообразувание получава кръв предимно от чернодробната артерия, а останалият незасегнат паренхим се снабдява с артериална и портална кръв. Чувствителността и специфичността на компютърната томография е 90%, а на магнитния резонанс – 95%. При някои пациенти се налага извършването на биопсия за потвърждение на диагнозата. При сравнение на двата метода на изследване магнитният резонанс е малко по-точен, обаче резултатите зависят от размера на лезията. При тумори, по-големи от 2 cm, магнитният резонанс има точност над 90%, но при по-малки тя се понижава до 33%.
Има становище, че серумните нива на алфа-1-фетопротеина над 200 ng/ml са подчертано специфични за чернодробен рак при болни с цироза, когато това съвпада с радиологичните данни за хепатална фокална лезия. Чувствителността обаче е много по-ниска, тъй като само 1/3 от раково болните имат нива над 100 ng/ml. Понастоящем се приема, че диагнозата е сигурна, когато се открие туморна маса с размер над 2 cm с някое от образните диагностични средства и наличие на атипични белези. Фокалното чернодробно новообразувание, ако липсва цироза, налага извършването на биопсия.
При случаите, когато възелът е в рамките на 1-2 cm при циротичен черен дроб с типични белези на рак, той се приема за злокачествен. Възли с големина под 1 cm се наблюдават през интервал от 3 до 6 месеца, и, ако в продължение на 2 години не се установи растеж, се преминава към рутинно 6-месечно наблюдение. Перкутанната чернодробна биопсия има чувствителност 90% и специфичност – 91%. Негативният биопсичен резултат не изключва напълно малигнено заболяване, което налага повторно изследване през 3-6-месечни интервали.
Лечението на чернодробния рак изисква участието на много дисциплини, вкл. хепатология, хирургия, диагностична радиология, онкология и патология. Точното определяне на стадия на заболяването улеснява прогнозата, както и избора на терапия с най-голям потенциал за преживяемост.
Въпреки че липсва универсално приета система за определяне на стадиите на развитие, много автори възприемат 5-степенната система, която взема предвид стадия на новообразуванието, физикалната и чернодробната функция, статуса и свързаните с раковия процес симптоми. Според авторите могат да се определят няколко етапа, всеки от които има различна клинична картина, лечение и прогноза. Злокачественият тумор в много ранен стадий трудно се диагностицира и се изявява с единична лезия с размер под 2 cm, липса на симптоматика и съдова инвазия.
Изборът на лечение зависи от локализацията, степента на порталната хипертония и наличието на съпътстващи заболявания. Болните в начален етап имат запазена чернодробна функция с единични ракови новообразувания с размер под 3 cm. Те се лекуват ефикасно с резекция, чернодробна трансплантация или аблация, като преживяемостта достига до 75%. Изборът на терапия се определя от тежестта на чернодробните нарушения, порталната хипертония и коморбидността.
Пациентите с леки симптоми, свързани с раковото заболяване, и съдова инвазия или екстрахепатално разпространение се причисляват към напредналия стадий на развитие. Наскоро извършено проучване показва, че соранефиб подобрява преживяемостта на тези пациенти и може да се превърне в главно лечебно средство. При напреднал стадий картината се доминира от прогресивна чернодробна недостатъчност, туморен растеж със съдово участие, екстрахепатално разпространение на тумора и влошен физикален статус. Опитите с тамоксифен, октреотид, интерферон или антиандрогенна терапия не дават особен резултат. По-малко от 10% от болните, навлезли в терминален стадий, имат едногодишна преживяемост и при тях се провежда симптоматично лечение.
Хирургичната резекция е предпочитано лечение при чернодробноклетъчния рак при болни без цироза, тъй като резидуалният черен дроб има запазени резерви. Развитието на молекулярни маркери, показателни за регенеративните потенциални възможности на хепатоцитите, ще позволят в бъдеще по-добър подбор на пациенти с цироза, които подлежат на хирургична резекция. При цирозно болните рецидивите за 5-годишен период достигат до 50%. Рисковете са свързани с размера на възлите, техния брой и съдовата инвазия. Има спорове относно горната граница на туморната големина при определянето на показанията за резекция.
Проучвания при 1000 пациенти с 5-годишна преживяемост след резекция показват, че тя е 57% при 1 тумор и 26% при ≥ 3.
На теория чернодробната трансплантация е оптимален терапевтичен избор при чернодробен рак, тъй като едновременно се премахват туморът и придружаващата цироза, като по този начин се минимизира рискът от рецидиви. Показанията за тази процедура са: наличие на 1 лезия с размер над 5 cm или на максимално 3 – под 3 cm в диаметър, което осигурява 5-годишна преживяемост при 70% от случаите, като рецидивите са под 15%. Като се има предвид недостигът на донори, за да се скъси времето до намирането на трупен черен дроб, е въведена трансплантацията от жив донор. Досега в света са извършени 3000 присаждания. Процедурата е сложна и е свързана със заболяемост от 20-40% и смъртност на донора от 0.3 до 0.5%.
Ретроспективен анализ в САЩ показва, че преживяемостта е по-ниска в сравнение с трансплантацията на трупен черен дроб, с по-висока честота на рецидивите на раковите новообразувания.
Минимално инвазивното перкутанно лечение (перкутанна аблация) е най-добрата алтернатива при болните в ранен стадий на чернодробен рак, които са неподходящи за хирургична резекция или трансплантация. Инжектира се етанол директно в малигнената лезия и се получава некроза на тумора при 70-80% от случаите при солитарен възел с размер под 3 cm и при почти 100% при под 2 cm. Малко вероятно е да се постигне некроза при по-големи тумори. Манипулацията е евтина, понася се добре и не е свързана със странични явления. Някои проучвания показват еднаква преживяемост и свободен от рецидиви период, като при хирургичната резекция. Използва се радиочестотна аблация, която дава ефект, подобен на етанола, при тумори под 2 cm, но при размери над 2 cm резултатите са по-добри.
Трансартериалната емболизация (химиоемболизацията) е палиативно средство при пациенти в междинен стадий на чернодробен рак, което е свързано с 5-годишна преживяемост при 50% от случаите. Подходящо е прилагането при болни без съдова инвазия и ракова симптоматика, но сигурността и ефикасността са ограничени само до болни със запазена чернодробна функция, липса на екстрахепатално разпространение или съдова инвазия. Този метод се състои в предизвикването на исхемична туморна некроза чрез остра артериална оклузия или комбинация със селективни интраартериални химиотерапевтични средства (доксорубицин, митомицин или цисплатин). Постига се туморна некроза при 30 до 50% от лекуваните.
Странични явления се наблюдават при приблизително 10% от третираните болни. Те се изразяват в развитието на исхемичен холецистит, повдигане, повръщане, потискане на костния мозък и коремни болки.
Много клинични проучвания установяват ефект от молекулярната терапия на чернодробния рак, използвана самостоятелно или в комбинация с химиотерапевтични средства. Положителни резултати са получени от инхибиране на ангиогенезата, напр. с бевацизумаб. Предклинични изследвания показват, че потискането на теломеразата може да намали пролиферацията при опитни животни. Според авторите за подобряване на ефективността на лечението са необходими подобрена информация за пациентите за рисковите фактори и диагностичните методи, увеличаване на броя на пациентите, открити в ранен стадий, и прилагане на скринингови програми.
И. Стефанов
